国内首个渐冻症致病基因治疗药物获批，疗效如何？

界面新闻记者 | 黄华
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界面新闻编辑 | 谢欣

10月8日，渤健（Biogen）旗下的托夫生注射液（商品名：凯盛迪）在国内获批，成为中国首个获批用于携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者的疾病修正治疗药物。

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），又称为渐冻症，是一种运动神经元病，具体累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉，表现为进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。

托夫生注射液（凯盛迪）所获批的适应症——SOD1-ALS是一种超罕见的ALS，SOD1是第一个被发现的ALS致病基因，目前已知由SOD1基因突变引起的ALS约占所有ALS的2%。据此，托夫生注射液也是全球首个 SOD1-ALS 对因治疗药物。当然，它也意味着这一药物的适用人群相对有限。今年3月，托夫生注射液首先在瑞金海南医院开展先行先试。

从药物方面观测，托夫生注射液是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，理论上可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白蓄积，从而减轻运动神经元损伤，减缓疾病进展。

所谓“反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）”，是一种人工合成的短单链寡核苷酸，属于小核酸药物。它在进入细胞后，会在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则，与其互补的靶mRNA序列结合，进而抑制该基因的表达，减少蛋白的生成。

此前，托夫生注射液已于2023年4月被美国加速批准上市，依据为：与安慰剂组相比，使用该药品治疗后的患者血浆神经丝轻链（NfL）出现减少。NfL是一种评估渐冻症进展的常用指标，系神经元损伤标志物，其减少表明神经元损伤减少。今年5月，该药品也获欧洲药物管理局（EMA）批准用于ALS。

同时，托夫生注射液也是2024年度盖伦奖（Prix Galien USA Awards）候选疗法之一，列属于最佳罕见病产品奖（Best Product for Rare/Orphan Diseases）这一类别。

迄今为止，渐冻症依旧无法被治愈，且患者可选择的药物非常有限，主要是利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Radicava）。不过，无论是利鲁唑还是依达拉奉，对于ALS疾病的治疗均呈现疗效有限的状态。

具体而言，1994年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个ALS治疗药物利鲁唑（Riluzole）。后来，该药作为ALS的唯一用药长达20多年。利鲁唑的原研药来自赛诺菲（Sanofi），中文商品名为“力如太”。截至目前，国内已有仿制药上市，仿制厂家为恩华药业、鲁南贝特、万特制药。

2017年5月，FDA批准使用依达拉奉（Radicava）治疗ALS，是继利鲁唑后的另一ALS药物，原研产品来自三菱田边制药（MitsubishiTanabePharma）。

另外，在2022年9月，美国制药公司Amylyx的Relyvrio（AMX0035）被FDA特批上市。它是苯丁酸钠（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的复方制剂，曾被认为能尝试改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。

然而，药品上市约两年后，今年3月，Amylyx宣布，Relyvrio在一项全球性三期临床试验中未达到预期的治疗效果——Relyvrio和安慰剂组在治疗48周之际，两组患者在渐冻症身体评分量表ALSFRS-R中的得分并没有显著区别。

Relyvrio的上市故事实则也充满争议，但在商业价值方面，Relyvrio的定价为每年15.8万美元，约合人民币114万元。另据Amylyx公司财报，2023年，Relyviro销售额达3.8亿美元，约合人民币27亿元。

不过，渤健的托夫生注射液的海外定价（海外商品名Qalsody）为每剂1.42万美元，按照一年需要14剂估算，产品的年治疗费用接近20万美元。

国内布局渐冻症的药企之中，今年9月，上海瑞吉康生物医药有限公司（简称“瑞吉康”）的渐冻症腺相关病毒（AAV）基因治疗药物RJK002一期临床试验于北京大学第三医院启动，主要研究者为北医三院神经内科主任樊东升。

据央广网，瑞吉康RJK002注射液是中国首款获批临床的渐冻症AAV基因治疗药物，也是全球首款靶向蛋白质异常聚集的渐冻症AAV基因治疗药物。2023年10月，前述在研药物获美国FDA孤儿药资格认定。另外，神济昌华的SNUG01也同样为渐冻症AAV基因治疗的在研药物，靶点为SG001。

近年来，国际上已发现超过25个与ALS相关的基因。其中，较为常见的ALS致病基因就包括SOD1。但整体而言，渐冻症依旧是种发病机制不明的疾病。研究显示，由FUS、SOD1、OPTN三种基因的突变造成的患者也不超过2%。

在全球范围内，渐冻症患病率约为4.5/10万，中国约有20多万名渐冻症患者。渐冻症大多在40-60岁时起病，中位生存期为3-5年，约30%的渐冻症患者在确诊5年后存活，10%-20%的患者可在确诊10年后存活。著名物理学家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）自确诊到去世期间长达55年，是目前存活时间最长的渐冻症患者。

此外，在渐冻症治疗中，根据患者情况，还需选用不同的对症治疗药物以改善抑郁、焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等症状。