国产抗癌药头对头研究击败全球“药王”

界面新闻记者 | 唐卓雅
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界面新闻编辑 | 谢欣

正面打败新“药王”“K药”（帕博利珠单抗）的药物出现了。

9月8日，康方生物在2024世界肺癌大会上发布了公司自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药的最新数据，即一项对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究数据。

依沃西HARMONi-2研究是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。

具体来说，在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的客观缓解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。截至本次发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。

亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。

简单来说，依沃西单抗在与帕博利珠单抗的头对头试验取得胜利，依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。

9月9日开盘，康方生物股价涨超10%，午间最高涨超15%。

康方生物与2012年在广东中山成立，其创始人为夏瑜，公司主要专注在肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病领域，进行创新药物开发，目前已经开发了50多个拥有完全自主知识产权的创新抗体候选药物，其中22多个处于临床阶段，12个新药处于III期阶段或获批上市，共有24项III期临床研究正在开展。已经获批了4个新药实现商业化销售，其中2个是全球首创的双特异性抗体新药，还有5个新药的7项适应症的新药上市申请已经获得了国家药监的受理。

双特异性抗体是康方生物研发上的最大亮点与概念，其核心产品包括中国第一个自主研发的双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4），此次击败“K药”的依沃西双抗则是中国的第二个自主研发双抗。

头对头试验是指将已获批上市的标准治疗产品作为对照组，在同等试验条件下直接对比两种产品的临床数据。这一临床试验模式对于一款创新产品来说充满刺激与挑战，因为一旦头对头试验成功，即在研药物的临床数据优于已上市药物的数据，则意味着在研药物后续上市成功后极有可能挑战甚至替代已上市药物的市场份额。

国产创新药曾有挑战成功的先例。2022年，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼“头对头”完胜强生/艾伯维的伊布替尼。伊布替尼是全球首款BTK抑制剂，2013年在美上市，2021年全球销售额逼近百亿美元。2023年，泽布替尼全球销售额达91.38亿元（约13亿美元），成为国产首个“十亿美元分子”。

依沃西单抗对标的帕博利珠单抗为默沙东的PD-1抑制剂，俗称“K药”，2014年，帕博利珠单抗的首个治疗恶性黑色素瘤适应症在美国获批。截至目前，帕博利珠单抗在中国境内获批的适应证已经达到14个，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤领域的治疗。

凭借不断扩展适应症，2023年，帕博利珠单抗全球销售额达到250亿美元，挤掉连续十年稳坐“药王”宝座的修美乐，成为全球新一代“药王”。

依沃西单抗则在今年5月24日获国家药监局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC（晚期非鳞状非小细胞肺癌）。据康方生物，依沃西单抗可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成（PD-1/VEGF）“协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。

实际上，在2024世界肺癌大会做口头报告之前，5月31日，康方生物就已经公布了依沃西单抗在头对头试验中疗效优于帕博利珠单抗的消息。更早之前，5月24日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，康方生物披露了AK112（依沃西单抗）的部分临床数据（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS为7.06个月，与信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗化疗的mPFS数据为7.2个月相比略低，引发市场轩然大波，康方生物股价当日下挫22.89%。

康方生物曾向界面新闻回应称，临床研究结果的对比，不能基于不同研究基线情况、跨研究进行简单的绝对值对比。康方生物还提出，企业在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的无进展生存期（PFS）对应的HR达0.46，数据结果优异，这是评估临床研究结果的核心数据。

值得期待的是，依沃西单抗未来有望进入肺癌一线治疗，成为新的标准治疗方案。目前，对于PD-L1表达阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的资料，PD-1单抗单药和PD-1单抗联合化疗均为标准治疗方案。但既往研究显示，PD-1单抗单药治疗的生存获益有限，mPFS（中位无进展生存期）在5-8个月左右；PD-1联合化疗尽管将mPFS提升至10个月左右，但化疗的全身毒性对患者的生活质量带来较大负面影响，同时化疗对患者体魄的损伤也影响了后线治疗的获益。因此，晚期NSCLC更为有效、副作用更小“去化疗”方案，一直是新药开发和临床肿瘤治疗探索的重要方向。

本次2024世界肺癌大会上，相关参会专家指出，依沃西单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC高达11.14个月的mPFS，超过了相关PD-1联合化疗疗法的mPFS，在“去化疗”的基础上，有效地延长了患者的抗延长了患者的PFS，显著降低疾病进展或死亡风险，为患者后线治疗获益创造了条件；更为很多无法接受化疗的晚期NSCLC患者提供了疾病治疗方案。依沃西单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC有望成为更优的治疗首选方案。

基于前述临床试验，依沃西单药一线治疗PD-L1表达阳性NSCLC的适应症的新适应症上市申请，已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序，有望于2025年获批上市。

此外，依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC（晚期鳞状非小细胞肺癌）的III期临床研究，由Summit主导开展的依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期临床研究（HARMONi研究），依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的国际多中心III期研究正在进行中。依沃西单抗正通过单药和联合用药在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等16个适应症领域布局。

目前，依沃西单抗也已实现出海。2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成协议，以50亿美元总额实现出海（License out）交易。

康方生物创始人、董事长夏瑜曾在今年5月表示，公司接下来的重点工作就是依沃西的销售。8月28日，康方生物发布2024年中期业绩，公司今年上半年实现创新产品收入9.4亿元，同比增长24%，其中，依沃西单抗创收1.03亿元。