一款中风中药研究在《柳叶刀》刊登，热议中存在两大疑问

界面新闻记者 | 唐卓雅

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界面新闻编辑 | 谢欣

11月13日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表了一项关于中医药“中风醒脑方”（中药FYTF-919）治疗急性脑出血的多中心随机、安慰剂双盲对照临床试验结果。这项试验为首个登上《柳叶刀》的中草药多中心临床研究。

文章显示，这项试验由复旦大学类脑智能科学与技术研究院宋莉莉教授、克雷格·安德森（Craig Anderson）教授团队，以及广东省中医院郭建文教授团队共同完成。该研究受广东省重点领域研发计划岭南中医药现代化项目资助。

其中，据公开资料显示，宋莉莉近10年专注于临床研究工作，研究领域主要是急性脑血管疾病的预防和治疗，尤其是中风后的血压管理研究；克雷格·安德森被《柳叶刀》称为“卒中研究领跑者，是著名临床神经科学家，也是世界卒中组织副主席；郭建文主要从事中医药防治脑血管病等领域研究和临床工作，在脑出血领域取得多项原创性成果。另外，该研究还邀请了澳大利亚健康与医学科学院院士格雷姆·汉基（Graeme Hankey）和英国爱丁堡大学教授鲁斯塔姆·沙希·萨尔曼（Rustam Al-Shahi Salman）等多位国际知名专家学者担任顾问。

中药是否应当依照现代医学临床对照试验的方式来证明疗效这一问题，一直是国内的一大热门话题。而实际上有开展大规模双盲对照临床研究的中药也是少之又少，再考虑到研究水准参差不齐这一点，因而这一研究方案与结果本身能够得到权威医学期刊的认可，更使其成为了一个相关话题讨论中的样本案例。

不过，“中风醒脑方”（中药FYTF-919）到底是一款什么药？此次发布的研究结果又说明了什么？目前依然存在这两大问题需要去解释。

实为院内制剂

综合此前公开报道与检索国家药监局数据库后可以得出，“中风醒脑方”（中药FYTF-919）实际上只是一款院内制剂。

根据《药品管理法》规定，院内制剂（医院制剂）是指医疗机构本单位内临床有需求而市场上又无同类药品供应，经批准而配备的医院自用制剂。与药品企业生产、上市的正式药品相比，具有制备数量少而周期短、品种多、适用性强、供应及时、方便患者等优点，因此被广泛使用。但近年来，相关政策对于院内制剂监管日趋严格，其数量也呈现萎缩之势。

根据部分媒体报道，中风醒脑方是国医大师陈绍宏教授验方制成的中药医院制剂，由红参、三七、川芎、大黄等四种中草药制成，在中医理论上被认为具有促进血肿吸收和调节免疫的作用，在临床上用于急性脑出血治疗超过20年。

而据成都中医药大学附属医院官网转载文章显示，中风醒脑液为院内制剂，可益气醒脑，用于治疗急性脑出血，急性脑梗塞患者。患者可采用口服或鼻饲（饭后给药）方法使用，脑出血患者一次25ml，一日4次；脑梗患者一次20ml，一日4次。

根据四川省人力资源厅及成都中医药大学等此前发布的文章，陈绍宏是成都中医药大学附属医院主任医师、教授、博士生导师。全国名老中医传承博士后指导老师，第四、六、七批全国老中医药专家学术经验师承指导老师，四川省学术和技术带头人，享受国务院政府特殊津贴专家。2006年被省人民政府评为“四川省首届十大名中医”，2017年被人社部、国家卫计委、国家中医药局评为首届“全国名中医”，2022年7月，被评为全国第四届国医大师，也是四川省首位中医急诊界国医大师。

据报道，陈绍宏首创的“中风醒脑液”从雏形到成药经历了十年的时间。在继承李东垣“正气自虚”及张景岳“内伤积损”理论基础上，结合临床实践，陈绍宏提出了脑中风的基本病机为“元气亏虚为本，气虚生瘀、血瘀生痰、痰郁化火、火极生风”，并制定了“复元醒脑、逐瘀化痰、泄热熄风”的治法。用陈绍宏的话说，脑中风患者最需要的就是要最大可能保护未受损的脑细胞，减少患者致死和致残的可能性。

1986年，急诊科接诊一位昏迷的急性脑出血患者，陈绍宏便运用自己的理论，开出的有11味药材的处方，经过一个月的治疗，这名患者奇迹般恢复了健康，与患病前几乎没有两样，这个处方也成为中风醒脑液的雏形。

1988年，这项研究得到了国家科技部、国家自然基金的资助，课题研究正式启动。在随后的10年间，经过不断的研究和临床实践，处方由最初的11味减到7味再到4味。10年的时间里，临床研究结果表明，在不用脱水剂、利尿剂的前提下，单纯应用中风醒脑口服液，治疗中、重型急性脑出血患者125例，总有效率为82.40%。在项目验收时，以王永炎院士为首的专家组给出了为中医药治疗急危重症开拓了新的思路和方法，达到国内同类研究领先水平的意见。

当日，记者拨打成都中医药大学附属医院联系电话询问关于中风醒脑方的院内使用情况及此次研究相关情况，对方工作人员称需由宣传部统一对外回应，但后续拨打该医院宣传部电话未能接通。

疗效如何？

根据《柳叶刀》发布的文章，该研究旨在采用标准的随机对照试验方法评估FYTF-919在中重度脑出血患者中的临床有效性和安全性。研究结果显示，FYTF-919未能改善中重度脑出血患者的功能预后、生存率和生活质量，在整体上未对急性脑出血患者的临床预后产生显著改善，但在特定群体——皮层出血和中等以上出血患者中显示出潜在效果。

简单点来说，在这项研究中，FYTF-919并没有证明自己对重度脑出血患者有疗效，在特定群体上的疗效也有待进一步验证。

这项研究在中国26家提供综合卒中服务的三级医院开展，共纳入了1648例急性脑出血患者，平均年龄为67.1岁，34.2%为女性。将患者按照1:1比例随机分配至FYTF-919组或者安慰剂组。安慰剂和FYTF-919在外观、气味、味道和其他方面均能做到一致。患者在随机分配后立即开始接收试验药物或者安慰剂的治疗，每天3次，每次口服33ml（鼻饲患者改为每天4次，每次25ml），治疗持续28天。主要研究终点是90天的功能性结局（UW-mRS）。

研究结果显示，FYTF-919组和安慰剂组在90天UW-mRS的平均值上所差无几，各项敏感性分析结果均一致，在亚组分析上，治疗效果在血肿体积和血肿位置方面展现出了显著异质性。也就是说，FYTF-919对中度至重度脑出血患者的功能恢复、生存率和健康相关生活质量没有影响，但是在两个亚组（血肿体积和血肿位置方面）可能存在潜在效果。

不过，研究者在前述论文原文中提及，尽管亚组分析表明FYTF-919在治疗具有浅表较大血肿的患者时展现出了疗效，但试验中具有浅表皮质血肿的患者数量较少，且在将血肿体积重新分类为三等分时发现两者之间没有关联，因此研究者认为此亚组发现不可靠。

也就是说，研究者实际上也否定了此次研究中显示的FYTF-919在特定群体——皮层出血和中等以上出血患者中显示出潜在效果这一结论。

另外，研究者在论文中写到，“这些发现在中国市场之外的普遍性尚不明确。在中国，患者的人口统计学和临床特征以及脑出血的模式与其他国家的患者不同。此外，积极管理的高比率，包括使用神经外科手术、重症监护和某些药物治疗，并不是许多国家的常规护理标准，这可能影响了检测FYTF-919效果的敏感性。”

然而，在广东省中医院召开的重要科研成果发布会上，郭建文称，在预设的亚组分析中，脑出血量超过15毫升和脑叶出血的患者群体在使用药物后显示出了潜在的获益信号，提示要进一步开展中风醒脑方治疗较大血肿患者的临床研究，以确认疗效。

在复旦大学官方发布的文章中，宋莉莉则表示：“第一步是确立科学的方法，我认为目前的结果是符合预期的，并且我们看到它（中风醒脑方）可能在某个人群里是有效的，未来可以在特定人群里进一步进行验证。”并且，基于目前的研究结果，团队有望继续推进二期研究。

实际上，此前成都中医药大学也曾自行发起关于中风醒脑液的临床试验。中国临床试验注册中心官网显示，有一项试验名为《中风醒脑液治疗急性脑梗死的随机对照试验》，注册时间为2021年2月28日，最近更新时间为2021年6月28日，申请人和研究负责人所在单位均为成都中医药大学。该项研究采用随机平行对照，但目前未公布结果。

2022年，成都中医药大学附属医院的一项名为《中风醒脑液辅助治疗急性缺血性脑卒中临床研究》还发表在《国际中医中药杂志》上，目的为评价中风醒脑液联合依达拉奉注射液治疗急性缺血性脑卒中的疗效。将符合入选标准的2020年5月-2021年3月该院患者92例，按病历尾号分为2组，每组46例。2组均给予西医常规疗法治疗，对照组在此基础上静脉滴注依达拉奉注射液，研究组在对照组基础上联合加服中风醒脑液。研究结果显示，中风醒脑液联合依达拉奉注射液可有效降低急性缺血性脑卒中患者炎性细胞因子水平，改善血液流变学指标，发挥脑保护作用。（炎性细胞因子水平，血液流变学指标变化与脑卒中患者病情严重程度相关。）